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Chemotherapie bei Hirntumoren
Chemotherapeutika sind Medikamente, die mit dem Ziel eingesetzt werden, Tumorzellen abzutöten oder zumindest ihre weitere Vermehrung zur verhindern. Je nach Tumorart werden unterschiedliche Chemotherapeutika allein oder in Kombination eingesetzt. Da sich Tumorzellen bezüglich der Mechanismen von Wachstum und Vermehrung nicht grundsätzlich von normalen Zellen des Körpers unterscheiden, kommt es zu Nebenwirkungen bei solchen Zellen des Körpers, die sich rasch vermehren und die rasch erneuert werden müssen, z.B. den Zellen des peripheren Blutes. Aus diesem Grund kann auch die Dosis der Chemotherapie nicht beliebig hoch gewählt werden, weil sonst das Ausmaß der Nebenwirkungen nicht akzeptabel wäre. Bei der Chemotherapie wird demnach immer die Strategie verfolgt, die Wirkung auf den Tumor maximal zu gestalten und das gesunde Gewebe möglichst zu schonen.


Bei der Behandlung von Hirntumoren tritt die Besonderheit hinzu, dass Gehirn und Rückenmark durch die Blut-Hirn-Schranke vom Blutkreislauf abgegrenzt sind. Diese Schranke dient als Schutzmechanismus und erlaubt nur den Übertritt bestimmter Moleküle in ausreichenden Mengen in das Gehirngewebe.
Da diese Blut-Hirn-Schranke zwar bei den meisten bösartigen Tumoren gestört ist, nicht jedoch bei den gutartigen Tumoren, werden vorzugsweise solche Substanzen in der Behandlung von Hirntumoren eingesetzt, die diese Schranke passieren können. Die meisten in der Hirntumortherapie eingesetzten Chemotherapeutika schädigen direkt die Erbsubstanz (DNA) der Tumorzellen. Beispiele sind:

Nitrosoharnsoffe (ACNU, BCNU, CCNU)
Temozolomid
Procarbacin
Andere Substanzen stören den Stoffwechsel der Tumorzellen, speziell die Stoffwechselvorgänge, die für die Neubildung der Erbinformation (DNA) wichtig sind. Beispiele hierfür sind:

Methotrexat (MTX)
Cytarabin (Ara-c)

Nitrosoharnstoffe

Die Nitrosoharnstoffe ACNU (Nimustin), BCNU (Carmustin) und CCNU (Lomustin) gehören zu den am häufigsten eingesetzten Zytostatika in der Behandlung von Hirntumoren, speziell Gliomen. Die Mehrzahl aller Studien zur Wirksamkeit der Chemotherapie zusätzlich zur Strahlentherapie in der Primärtherapie maligner Gliome beziehen sich auf Studien zu BCNU. Die Nitrosoharnstoffe wirken über eine Schädigung (Alkylierung) der Erbsubstanz (DNA) von Tumorzellen. Sie gelangen relativ gut über die Bluthirnschranke auch zu Tumoranteilen, die jenseits der Bluthirnschranke liegen.

In Deutschland wird CCNU vor allem im Rahmen der PCV-Kombinationstherapie eingesetzt, während BCNU nur noch wenig benutzt wird, weil vermutlich die Nebenwirkungsrate (Lungenschädigung) bei BCNU höher ist als bei den anderen Nitrosoharnstoffen. ACNU wird vor allem aufgrund der guten Ergebnisse der NOA-01-Studie in Kombination mit einem anderen Zytostatikum, VM26 (Teniposid) eingesetzt. Neben der Lungentoxizität der Nitrosoharnstoffe, die vermutlich bei BCNU am größten ist (s.o.), führen die Nitrosoharnstoffe wie auch andere Zytostatika zu einer Veränderung der Blutwerte, insbesondere der Thrombozyten und der Leukozyten. Im Unterschied zu anderen Zytostatika tritt der tiefste Wert für die Blutzellen, der Nadir genannt wird, verspätet ein, d. h., der Nadir ist erst nach 4 bis 6 Wochen zu erwarten. Dies erklärt, warum die Intervalle zwischen einzelnen Zyklen der Chemotherapie bei Behandlung mit diesen Substanzen länger sein müssen als bei anderen Zytostatika.


Temozolomid

Temozolomid ist eine DNA-schädigende (alkylierende) Substanz, die erst in den letzten Jahren für die Gliom-Therapie entwickelt und zugelassen wurde und jetzt auch bezüglich ihrer Wirksamkeit bei vielen anderen Hirntumoren getestet wird. Temozolomid penetriert die Bluthirnschranke gut. Vergleichende Studien zu Nitrosoharnstoffen und Temozolomid fehlen. Gegenüber den Nitrosoharnstoffen ist Temozolomid vermutlich besser verträglich. Eine vergleichbare Lungentoxizität tritt nicht auf, möglicherweise fehlt bei Temozolomid auch die Langzeittoxizität für das Knochenmark, die den dauerhaften Einsatz von Nitrosoharnstoffen einschränkt. Die Wirksamkeit von Temozolomid ist bisher vor allem beim Rezidiv des anaplastischen Astrozytoms und Glioblastoms belegt.

Temozolomid (Handelsname Temodal®) ist ein alkylierendes Zytostatikum. Temozolomid wird zur simultanen, adjuvanten und gleichsam palliativen Therapie von Glioblastomen in Kombination mit Strahlentherapie eingesetzt. Als Nebenwirkungen können Thrombozytopenie und Neutropenie auftreten.


Procarbazin

Procarbazin ist eine DNA-schädigende (alkylierende) Substanz, die nur noch selten als Monotherapie eingesetzt wird, jedoch weiterhin im Rahmen des PCV-Kombinations-Chemotherapie-Protokolls eine Bedeutung besitzt. Die wichtigsten Nebenwirkung außer der Veränderung des Blutbilds ist eine Hautallergie, die eine Fortführung der Therapie oft nicht möglich macht.

Procarbazin (Handelsnamen: Natulan®) ist ein Chemotherapeutikum, das zu der Gruppe der Alkylantien gehört. Es ist ein Prodrug, das in Azoprocarbazin umgewandelt wird. Die Metabolisierung erfolgt hepatisch und in den Erythrozyten.

Topoisomerase-I-Hemmstoffe

Topoisomerasen sind Enzyme, die für die Reparatur und Vermehrung der Erbsubstanz (DNA) von Bedeutung sind. Topoisomerase-I-Hemmstoffe wie Topotecan spielen bisher eine untergeordnete Therapie in der Behandlung von Hirntumoren. Für Topotecan wurde eine mäßige Wirksamkeit im Rezidiv von Glioblastomen beobachtet. Günstiger sind die Ergebnisse in der Behandlung von Hirnmetastasen, insbesondere beim kleinzelligen Bronchialkarzinom. Aktuelle Studien konzentrieren sich auf die Kombination von Topotecan und Strahlentherapie. Die Veränderung des Blutbilds ist die wichtigste Nebenwirkung.

Topotecan (wie auch Camptothecin) ist ein Hemmer der DNA-Topoisomerase I. Die DNA Topoisomerase I hat die physiologische Funktion, Scherungsstress des DNA-Doppelstrangs durch Verursachung von DNA-Einzelstrangbrüchen abzubauen. Topotecan lagert sich dem Komplex aus DNA Topoisomerase I und DNA an und verhindert den Wiederverschluss des zuvor erfolgten DNA-Einzelstrangbruchs. Nach gegenwärtigem Wissensstand verursacht die Replikation von DNA durch die entsprechenden Enzyme wie DNA-Polymerasen bei Kontakt mit dem Komplex aus Topotecan, DNA und DNA-Topoisomerase I einen Doppelstrangbruch der DNA und somit einen Abbruch der DNA-Replikation. Säugetierzellen besitzen keine ausreichend effizienten DNA-Reparaturmechanismen, um solche DNA-Doppelstrangbrüche zu reparieren.

Topoisomerase-II-Hemmstoffe

Topoisomerasen sind Enzyme, die für die Reparatur und Vermehrung der Erbsubstanz (DNA) von Bedeutung sind. Die Topoisomerase-II-Hemmstoffe VP16 (Etoposid) und VM26 (Teniposid) werden meist in Kombination mit anderen Substanzen, wie z.B. Nitrosoharnstoffen (ACNU) oder Platinderivaten, eingesetzt. Blutbildveränderungen sind die wichtigste Nebenwirkung.

Etoposid ist ein Glycosid des Podophyllotoxins, das aus der Wurzel des immergrünen amerikanischen Maiapfels (Podophyllum peltatum) gewonnen wird. Etoposid findet Verwendung als Zytostatikum in der Chemotherapie. Es hemmt das Enzym Topoisomerase II und unterdrückt die Zytokinese. Dies führt dazu, dass die Zelle in das Stadium der Apoptose gelangt und abstirbt. Weiterhin führt Etoposid auch zu Einzel- und Doppelstrang-Brüchen in der DNA, was die Zytotoxizität noch verstärkt.

Methotrexat (MTX)

Für die Bildung von DNA benötigt der Körper Folsäure. MTX hemmt diejenigen Stoffwechselschritte bei der Bildung der DNA, für die Folsäure gebraucht wird. MTX spielt eine zentrale Rolle in der Chemotherapie der primären zerebralen Lymphome. Zudem wird MTX häufig für die lokale (intrathekale) Chemotherapie bei einer Tumorzellaussaat im Liquorraum bei zahlreichen Primärtumoren eingesetzt und für diesen Zweck direkt in den Liquorraum injiziert. Dies erfolgt über eine Lumbalpunktion am Rücken oder über ein Reservoir am Schädel (Ommaya-Reservoir, Rickham-Reservoir), dessen Ausgang im rechten Seitenventrikel des Gehirns liegt. Vor der Behandlung mit MTX, insbesondere in hoher Dosis, muss die Nierenfunktion bestimmt und während der Therapie sorgfältig kontrolliert werden.

Bei den Tumorerkrankungen wird Methotrexat zumeist hochdosiert als intravenöse Infusion eingesetzt. Eine Verabreichung von Methotrexat in das Nervenwasser (intrathekal) wird entweder zur Vorbeugung oder zur Behandlung eines Befalls des Zentralnervensystems (Gehirn, Rückenmark) durch eine ALL oder ein NHL durchgeführt. Beim Medulloblastom und Ependymom erfolgt der Einsatz von Methotrexat sowohl als intravenöse Infusion als auch als intrathekale Gabe. Beim anaplastischen Astrozytom und Glioblastom im Kindesalter erfolgt eine hochdosierte intravenöse Therapie im Rahmen einer Behandlungsstudie.

Cytarabin (Ara-C)

Ara-C ist wie MTX ein Zytostatikum, das die Bildung der Erbinformation stört und vor allem systemisch (intravenös) zur Behandlung von Lymphomen sowie für die lokale (intrathekale) Chemotherapie eingesetzt wird.

Cytarabin wirkt als falscher Baustein der DNA. Nach Umwandlung (Phosphorylierung) in seine aktive Form Cytosinarabinosidtriphosphat wird es anstelle des Nucleotids Cytosintriphosphat in die DNA während der DNA-Replikation eingebaut. Daneben werden auch die DNA-Reparaturmechanismen blockiert. Cytarabin wirkt fast ausschließlich während der S-Phase des Zellzyklus zytotoxisch.


Vincristin

Vincristin ist ein "Spindelgift", das die Zellteilung stört und in der Neuroonkologie vor allem im Rahmen des PCV-Polychemotherapie-Protokolls bei der Behandlung der Gliome, vor allem der Oligodendrogliome, eingesetzt wird. Zudem spielt es eine Rolle in der Lymphom-Therapie. Wichtigste Nebenwirkung ist die Schädigung der peripheren Nerven (Polyneuropathie). Vincristin darf unter keinen Umständen intrathekal injiziert werden.

Vincristin ist ein Alkaloid aus der Rosafarbenen Catharanthe (Catharanthus roseus, frühere Bezeichnung Vinca rosea). Es gehört zu den halbsynthetischen Vincaalkaloiden. Vincristin ist ein Zytostatikum, das als Mitosehemmer ergänzend oder abwechselnd mit anderen Zytostatika in der Chemotherapie zur Behandlung von Krebs eingesetzt wird. Eine ausschließliche Behandlung mit Vincristin ist nicht üblich.

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Quelle und Copyright: Neuroonkologische Arbeitsgemeinschaft (NOA)
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